胎停,甚至反复胎停困扰着太多的家庭,既然能怀孕,就不能称之为不孕。因此,胎停和不孕是两个概念~ 造成胎停的因素有很多,但多年来胎停这个问题的溯源上有一类重要的问题一直躲在盲区中,直到近些年认识越来越充分—易栓症。 可能很多患者或者同行倍感疑惑,易栓症和风湿免疫科这不是风马牛不相及么?其实不然… 易栓症分为遗传性易栓症和获得性易栓症,风湿免疫科中的抗磷脂综合征就属于获得性易栓症的一类,也确实有越来越多的这类患者在风湿科医师帮助下最终如愿以偿地拥有了自己的宝宝。但真正导致胎停的获得性易栓症的大头并不是抗磷脂综合征,而是比如肥胖、高龄等所引起的易栓症,我本人更喜欢将胎停这种易栓称为高凝状态。 这种非抗磷脂综合征的易栓状态属不属于风湿免疫科的范畴?可能很难给出绝对的答案,从内科学角度来说,易栓症属于内科学领域,风湿科也属于内科学领域,然而目前看易栓的其它内科越来越少,而风湿科看看抗磷脂综合征又非常在行,所以风湿科直接看这种易栓症也渐渐水到渠成。 谈完上面的这些内容相信大家对胎停的认识和病因寻找有一定的轮廓了,有过胎停的女同志,要关注自己年龄是不是偏大,体重是不是偏大,血脂是不是较高,家族中有没有心梗脑梗的患者,有没有免疫病基础(见我前期撰写的哪些症状应该就诊风湿科)或家族史…而这些如何评估得出是否因为这些问题导致了高凝问题,交给风湿科医师即可,他们可以帮您全面评估这方面的风险。 有很多家庭担心费用是否很高?其实这块的检查包括免疫学的检查在内约4000元,应该还可以接受,在完善这些检查并给予相应处理后,只要夫妻双方没有染色体或基因异常的,约70~80%的既往胎停的宝妈可以达到顺利拥有自己的健康宝宝~ 问题又来了,那剩下的20%仍然胎停的女同志怎么办,这种情况可能涉及深层次的免疫问题,要进一步完善约3000左右的免疫功能检查,必要时完善易栓症基因检测(详见我前期刊出的反复血栓形成……)再给予相应的治疗后,仍会有半数以上的宝妈可以最终拥有自己的健康宝宝~ 在就诊过程中,我们更要重视生殖和产科的重要作用,三个科室的相互配合可以达到1+2大于3的效果。 退二十年看,那时候胎停的女性可能永远也做不了妈妈了,她们现在或已年过五十了,我觉得还是很可惜的,没办法那是我们当时的医疗水平所限;我们应该庆幸活在当下的所有人,风湿免疫科的出现和发展让更多家庭更完美,更多人的笑容更灿烂,更多的医生更有成就感!
抗磷脂综合征是获得性易栓症的常见病因之一,其确诊需要与其它易栓性疾病特别是遗传性易栓症相鉴别。现报道疑似抗磷脂综合征,但最终通过患者及其家系的基因检测明确诊断为遗传性蛋白S缺陷症的患者一例。临床上对于反复血栓形成、或反复胎停而找不到抗磷脂综合征证据的患者,遗传性易栓症是需要考虑的一个因素。好大夫工作室风湿免疫科石连杰患者男,40岁。主因“反复下肢肿胀疼痛10年余,腹痛半月余”于2017年6月14日09:15收住我科。10年余前患者无诱因出现下肢疼痛和肿胀,致行走困难,在当地医院就诊,超声发现下肢静脉血栓形成(具体部位及大小不详)。数天后突然出现胸痛、憋气和咯血,行肺灌注通气显像检查提示肺栓塞,累及7个肺段。予以低分子肝素皮下注射、尿激酶输注,华法林口服 3mg/d治疗。上述症状逐渐缓解,监测国际标准化比率(International Normalized Ratio, INR),服药初INR控制在2.5左右,之后未再监测。数月后(具体不详)再发下肢静脉血栓,予以下腔静脉滤器植入术,用药同前,症状逐渐改善。此后分别于8年前和2年前再次发生下肢血栓,均以疼痛为主要表现,断续口服华法林治疗,但未监测INR值。半月前,无诱因出现中上腹痛,拒按压,无发热、呕血,化验血、尿淀粉酶升高,CT提示胰腺炎并门静脉血栓形成。予以禁食、抑酸、抑酶治疗后腹痛缓解,血淀粉酶降至正常。院外查血常规、狼疮抗凝血因子、抗2糖蛋白I (2-glycoprotein I, 2-GPI)抗体及抗心磷脂抗体未见异常,抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA) 1:100,ENA阴性,血小板 100109/L,现为进一步明确反复血栓形成的病因收入我科。患者病程中无口、眼干燥,无口腔溃疡、关节肿痛及皮肤出血点。发病以来一般情况可,近一周禁食水,体重无明显改变。家族史:祖母、父亲、及两个叔叔均有反复血栓史。入院查体:体温:36.8℃,脉搏:76次/分,呼吸:18次/分,血压:96/59 mmHg,双下肢伸侧皮肤色素沉着、破溃结痂伴瘙痒,皮肤湿度和弹性正常,无肝掌、蜘蛛痣。各浅表淋巴结未扪及肿大。腹软无压痛反跳痛,肝脾未触及。心肺无异常。入院前2周患者停用华法林,以低分子肝素抗凝5000U 1次/d抗凝。入院后化验血常规正常;凝血检查:纤维蛋白降解产物18.60 g/L,D-二聚体定量2389 g/L, 凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)未见异常;蛋白S活性:35.0%(63.5~149%),蛋白C活性:72.0%(70~140%);狼疮抗凝血因子试验(-),抗2-GPI抗体(IgA/IgG/IgM)均(-),抗心磷脂抗体(IgA/IgG/IgM)均(-);抗核抗体谱(-);免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig) G:17.05 g/L,IgE:595000.0 IU/L,IgA:4.69 g/L;谷丙转氨酶:71 U/L,谷草转氨酶:88 U/L,谷氨酰基转移酶:124 U/L,总胆红素:36.0 mol/L,直接胆红素:24.3 mol/L,白蛋白:39 g/L,2微球蛋白:2.65 mg/L,乳酸脱氢酶:319 U/L,同型半胱氨酸:16.9 mol/L,甘油三酯:1.79 mmol/L。门静脉CT三维成像:门静脉海绵状变,门静脉主干部分阻塞(门静脉及脾静脉血栓可能)所致门脉高压;脾大。腹部彩超:门静脉、肠系膜上静脉内血栓形成,脾大。入院后诊断:下肢深静脉血栓形成,门静脉血栓形成,肺栓塞,下腔静脉滤器置入术后。进一步完善易栓症相关基因测序分析,涉及基因如下:V Leiden 、G20210A 、PROC 、PROS、MTHFR、SERPNC1、CYP4V2、AKT1、CYP4F2、KLKB1和JAK2。检测结果提示患者存在蛋白S1(PROS1)的第15号外显子第1917位上核苷酸CG杂合突变,在蛋白质合成过程中预计会使编码蛋白质第639位的半胱氨酸被色氨酸替代。在明确患者为PROS缺陷后,鉴于患者存在易栓家族史,为了证实患者系遗传性蛋白S缺陷并进一步预测患者子女罹患易栓症的风险,我们采集患者父母、患者两个女儿血样进行蛋白S基因检测。检测发现患者父亲及患者长女均存在与患者突变位点一致的蛋白S突变(图1)。图1. 先证者及其家系成员家系图注:先证者即患者本人,□指男性,○指女性。如图所示患者父亲存在蛋白S突变,患者的两个女儿中其长女也存在蛋白S突变。患者的诊断明确后,接受低分子肝素治疗基础上,逐渐序贯为华法林口服,指导患者INR值控制在2~3之间,随访半年,患者未再有新发血栓形成。讨论:该病例本次就诊系因急性胰腺炎在外院急诊诊治过程中,发现新发门静脉血栓,且实验室检查发现ANA阳性和血小板减少,遂胰腺炎控制后到风湿科进一步就诊。结合患者反复血栓形成病史,狼疮抗凝物和心磷脂抗体筛查是明确患者是否存在获得性易栓症常见病因之一的抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome, APS)的必需。然而,除反复血栓形成的相关临床症状体征外,患者无关节肌肉疼痛、网状青斑等表现,辅助检查APS相关抗体未见异常,以及复查ANA为阴性。在蛋白S活性明显降低和明确的血栓家族史两条线索下,我们进一步从患者及患者有血缘关系的直系亲属进行了易栓症基因检测,发现蛋白S存在第15号外显子第1917位上核苷酸CG杂合突变,最终患者明确诊断为遗传性蛋白S缺陷症。易栓症的鉴别诊断中,主要从获得性易栓症和遗传性易栓症两个层面进行鉴别,前者的病因可有APS、肿瘤、肥胖、高同型半胱氨酸血症等,而APS是获得性易栓症最常见的病因之一[1]。APS是一组以反复血栓形成或病态妊娠为主要表现伴血清抗磷脂抗体阳性的自身免疫病[2]。APS曾分为原发性APS和继发性APS,前者可无自身免疫性疾病的基础,后者常继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病[3]。该患者本次入院前于急诊科就诊,曾进行抗核抗体等相关自身免疫性疾病病筛查,发现ANA阳性,以及血小板减少,这也是后续患者进一步到风湿科就诊的主要原因。这提示临床工作中,对于血栓性疾病的诊断和鉴别诊断上,作为自身免疫性疾病的APS已被越来越多风湿科之外的临床科室所认知。然而,患者至风湿科就诊进一步完善狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体以及抗2-GPI抗体后未见异常,且复查ANA为阴性,血小板恢复正常,这给进一步明确诊治带来了困惑。患者抗磷脂抗体的阴性并不能完善排除APS的可能性,因为尚不能排除“血清阴性”APS可能。“血清阴性”APS现阶段更多的是指前述的LA、抗心磷脂抗体和抗2-GPI抗体为阴性的APS[4-5]。血清阴性这一概念,有其局限性,因为抗磷脂抗体种类繁多,远不止于上述提及的三种,譬如抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗膜联蛋白A2/5抗体、抗2-GPI结构域1抗体等磷脂抗体,这些抗体目前没有在临床检验中广泛开展,但对于APS的补充诊断有着重要的临床价值[6-8]。对于该病例,我们并没有进一步的进行其它抗磷脂抗体的检测,主要是因为患者缺乏APS的其它临床表现和实验室检查证据,前者如网状青斑,后者如血小板减少、APTT延长等[9-10]。相反患者在诊治过程中发现蛋白S活性明显降低,结合患者明确的易栓症家族史,所以我们从遗传性易栓症的角度进行进一步的鉴别和排查。当然,我们也可以进一步完善更多的磷脂抗体的检测之后,再进一步去明确遗传性易栓症的可能,但是抗磷脂抗体的种类和数量会随着对APS认知的深入和检验医学的发展原来越多,即便我们将现有的已开展的磷脂抗体全部检测,倘若结果阴性,我们依然不能排除患者血清阴性APS的可能。相反,患者有明显的蛋白S活性下降,加之明显的易栓症家族史,倘若患者系遗传性蛋白S异常,那我们围绕蛋白S的基因进行检测或许可以直接明确诊断。当然,蛋白S活性的下降也需要鉴别继发性因素导致的可能,比如抗凝药物华法林的使用,可疑导致蛋白S活性降低,然而继发性的蛋白S活性下降通常缺乏家族史,有助于鉴别。因此,我们对患者进行了进一步包含蛋白S在内的遗传性遗传症相关地多基因的检测。检测结果也证实了我们的推测,患者系一例蛋白S第15号外显子第1917位上核苷酸CG杂合突变患者。至此,我们只能诊断患者存在基因突变,而不能明确患者是否为遗传性的蛋白S缺陷症。为进一步明确诊断,我们采集患者直系亲属血液标本,进行蛋白S基因检测,其父亲和长女在蛋白S基因的同一外显子同一位点检测到相同的核苷酸突变,由此我们最终明确诊断该患者为遗传性蛋白S缺陷症。其长女目前并无血栓形成表现,但是因为存在这样的基因突变,可能在将来会如其父(本患者)一样反复血栓形成,但是却不必再像父亲一样经历如此周折的诊断和鉴别诊断,这或许是基因检测带来的临床获益之一。此外,从另一个角度而言,直接明确诊断,诊断弯路的减少势必会带来更多的医疗卫生资源的节约。而对于基因检测对患者带来的经济负担,也是临床医师需要考虑的一个重要环节。实质上,随着检验技术的迅猛发展,易栓症基因检测费用也越来越可为临床医师所接受,一个基因数百元的检测费用,多数患者应该是可以接受的。
强直性脊柱炎合并白塞病非常少见,肠白塞常常比较凶险,及时化险为夷是保证患者良好预后的关键,现分享我们成功诊疗的一例少见病例,给类似患者提供更多的参考价值。 脊柱关节炎(spondyloarthropathy,SpA)是一组相互关联的多系统炎性疾病,其通常以中轴、外周关节及外周关节周围软组织炎症为主要临床特征,也可或多或少伴有一些关节外表现,如葡萄膜炎、尿道炎、皮肤损害、肠道病变等。通常情况下,临床实践中并存肠道黏膜病变的SpA更多地被归为炎症性肠病性关节炎。然而,近年随着国际上该类疾病临床报道的增多,发现合并肠道黏膜病变的SpA并非均为炎症性肠病性关节炎,也有部分患者实为SpA合并白塞病。现报道我院一例合并全消化道受累的脊柱关节炎患者,结合诊治过程并对相关文献复习总结,以提高风湿科医师对类似病例的关注,和/或就此开展更深入的机制研究,进而更好地服务于临床。患者男性,54岁。主因“反复口腔溃疡伴发热15年,下腰背痛3年余”于2017年5月17日收治入院。15年前患者无明显诱因出现口腔溃疡,为多发,创面疼痛明显,伴有发热,体温波动于37-38℃,可自行降至正常,否认外阴溃疡、眼睛疼痛畏光流泪视物模糊等不适,否认光过敏、脱发及红斑,无关节肿痛,当地诊所就诊,治疗不详。此后反复发作,每次发作多伴发热,发热与口腔溃疡平行,以中低热为主,多为2-3月发作一次,每次持续1-2周不等,未予重视,病程中无腹痛腹泻。3年余前,患者无明显诱因出现下腰背疼痛不适,休息后加重,活动后减轻,重时双侧腹股沟区域疼痛明显,影响活动,否认足跟痛,未诊治。4月前,患者再次口腔溃疡伴发热,在当地就诊,予以“安乃近+氯霉素”治疗,其中“安乃近”每天6片口服,服药2周后患者突发呕血、便鲜血,就诊于附近医院,具体诊断不详,予以输血、止血等对症治疗后缓解。1月前,患者于北京某三甲医院再次就诊,查血常规示血红蛋白78 g/L(130-175 g/L,下同),小细胞低色素贫血,白细胞及血小板未见异常,HLA-B27(+),HLA-B51(-),C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)14.62 mg/L(≤3 mg/L,下同),免疫球蛋白及补体未见异常;骶髂关节CT:双侧骶髂关节面硬化、模糊,关节间隙变窄,双侧骶髂关节面下可见囊性低密度区(图1)。入院前5天,患者门诊完善抗内皮细胞抗体1:40,抗核抗体谱(-),抗中性粒细胞抗体(-),为进一步诊治收入我院。既往史:13年前行扁桃体切除术。高血压病史10年,口服硝苯地平缓释片,血压控制可。有血制品输注史。饮酒史20余年,相当于酒精30-50克/天,无吸烟史。 图1、骶髂关节CT所示骶髂关节面破坏。1A 箭头所示左侧髂骨面可见到明显的“虫蚀样”破坏,;1B箭头所示左侧骶髂关节髂骨面和骶骨面均可见关节面的毛糙和“虫蚀样”破坏。 入院体格检查:体温37.0℃,脉搏76次/分,呼吸18次/分,血压128/76mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),慢性病容,皮肤粘膜色泽苍白,心肺腹查体(-),指地距10cm,腰部左右侧弯欠佳,枕墙距20cm,双侧“4”字试验阴性。辅助检查:血常规:白细胞 6.60×109/L(3.5~9.5×109/L),血红蛋白70 g/L,血小板 429×109/L(125~350×109/L),红细胞压积23.8%(40%~50%),网织红细胞百分比0.97%(0.5%~1.5%);血钾 2.95 mmol/L(3.50-5.30 mmol/L);CRP 14.26 mg/L;铁三项:铁 3.50 μmol/L(10.60~36.70 μmol/L),总铁结合力57.80 μmol/L(50~77 μmol/L),不饱和铁54.30 μmol/L(34.20~48.20 μmol/L),转铁蛋白饱和度6.1%;贫血三项:维生素B12 295.0 pg/ml(187.0~883.0 pg/ml),铁蛋白6.8 ng/ml(21.8~274.7 ng/ml),叶酸6.60 ng/ml(3.10~20.50 ng/ml);抗人球蛋白综合试验:抗人球广谱 M+/-,抗人球IgG M +/-;HLA-B27(+);便潜血(-)。入院诊断:(1)脊柱关节炎;(2)白塞病?(3)高血压病;(4)缺铁性贫血;(5)低钾血症治疗经过:入院后复查胃镜:胃底大弯侧可见5枚金属夹残留,其间可见一白色溃疡瘢痕,周围粘膜纠集,胃体光滑、色稍白,胃角、胃窦粘膜光滑,色白,前壁可见一痘疹样糜烂,质软,蠕动好,十二指肠球腔无畸形,未见糜烂、溃疡,十二指肠降段未见异常(图2)。综上,慢性非萎缩性胃炎伴糜烂,HP(-)。胃镜病理:(胃窦)胃幽门腺型慢性胃炎(1+),活动性(1+),萎缩性(1+),肠上皮化生(-),HP(-)。因患者入院后出现间断腹痛,右下腹为著,压痛明显,无反跳痛肌紧张,疼痛时伴低热,遂安排肠镜检查:回盲瓣呈唇形,持续开放,下唇小肠侧可见一溃疡,大小0.8×1.2 cm,覆清洁白苔,边界清楚,周边红晕,横结肠可见一处白色瘢痕,回肠末段见2处环形溃疡,大小2.0×1.5 cm、2.5×1.5 cm,清洁、薄白苔,周围粘膜发红(图3 A、B、C)。距肛门15cm直肠乙状结肠交界可见一山田II型息肉,大小0.6×1.0 cm,表面光滑,色同周围,综上,末段回肠多发溃疡性质待查白塞?结肠息肉(内镜粘膜切除术)。肠镜病理:1、(回肠末端)小肠粘膜糜烂,溃疡形成,肉芽组织增生,大量淋巴浆细胞和较多中性粒细胞和组织细胞浸润;2、(回盲瓣)小肠粘膜慢性炎,固有层深部为主,伴溃疡及肉芽组织形成,淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及个别多核巨细胞浸润,腺体形状不规则,部分间质疏松;3、(横结肠)结肠粘膜组织,形态大致正常;4、(距肛门15cm)管状腺瘤,低级别。不除外白塞氏病,伴直肠管状腺瘤。图2、胃镜所见钛夹残留。2A 胃镜下可见5枚尚未脱落的钛夹;2B 胃镜近距离下观察到的钛夹和胃黏膜创面。入院后治疗上予氯化钾缓释片1g、3次/天补钾,琥珀酸亚铁200mg、3次/天纠正贫血。另一方面,考虑患者存在SpA但同时存在近期消化道大出血病史,仅予沙利度胺50 mg、1次/晚治疗改善病情。在完善肠镜发现回肠黏膜溃疡后,将沙利度胺调整为75mg、1次/晚,在除外活动性肝炎、结核感染及肿瘤的后加用依那西普25mg 1次/周皮下注射,3天后患者腰背疼痛疼痛症状明显缓解,未再有发热、口腔溃疡及腹痛复发。2周后复查血钾升至4.06 mmol/L血红蛋白升至89 g/L,CRP 2.93 mg/L,治疗好转出院。院外继续予沙利度胺75 mg、1次/晚,依那西普50 mg皮下注射、1次/周,琥珀酸亚铁100 mg、3次/天方案继续治疗。1.5月后来院复查,血常规:血红蛋白 113 g/L,血小板 258×109/L,网织红细胞百分比 1.42%;CRP:2.81 mg/L;肠镜:回盲瓣明显变形、持续开放,下唇可见红色溃疡瘢痕,回肠末端可见2处线性溃疡瘢痕(图3A1、B1、C1)。考虑患者病情稳定,将依那西普减量至25 mg 、1次/周1月后减量为25 mg 、1次/2周,满4次后减量为25 mg 、1次/4周)。第二次出院后至今已1年,患者仅口服沙利度胺未曾有发热、口腔溃疡、腹痛腰背痛等不适。图3.治疗1.5月前后回肠末端3处溃疡肠镜所见。A:治疗前回盲瓣溃疡,创面大小约0.8×1.2cm;A1 治疗1.5月后复查溃疡1创面已基本愈合。B:治疗前回肠末端溃疡2,环形深大溃疡创面2.5×1.5cm,苔清洁;B1:治疗1.5月后复查该创面已基本愈合,可见溃疡瘢痕形成。C:治疗前回肠末端溃疡3,溃疡面2.0×1.5cm,覆清洁白苔;C1:治疗1.5月后复查该创面已基本愈合,可见瘢痕形成。讨论:本报告病例,患者炎性腰背痛3年余,实验室检查HLA-B27阳性,影像学可见骶髂关节面侵蚀破坏,考虑SpA诊断成立。但在腰背痛发生之前,患者就存在反复多发口腔溃疡15年,病程中常伴发热,在我院住院之前无腹痛腹泻表现,住院期间首次发生腹痛,随后肠镜发现回盲部多发溃疡,镜下溃疡特征不符合典型的克罗恩病,却倾向于白塞病溃疡,所以就时间发生的先后顺序和病变特点,似乎用脊柱关节炎继发肠道受累的一元论并不合理。而如果用白塞病继发骶髂关节受累的一元论解释,因为患者又缺乏了诸如外阴溃疡、针刺反应等除口腔溃疡外白塞病分类标准中的其它重要临床特征,患者并不能确诊为白塞病,所以以白塞病的一元论解释也不合理。综上,本例患者考虑SpA诊断明确,合并白塞病可能性大。SpA患者通常以15至30岁青壮年起病多见,家族倾向性较显著,而此患者出现腰背疼痛的年龄却大于40岁,否认脊柱关节病家族史,所以在患者入院之初对我们诊断强直性脊柱炎造成一定干扰。即便如此,尚不能排除患者隐匿起病,既往腰背疼痛症状较轻或长期耐受可能,有报道称一些患者由于处于脊柱关节炎(spondyloarthropathy,SpA)早期阶段或持续未分化达不到分类标准而被忽视,这也许会导致对整个SpA流行程度的低1。此患者近3年出现较明显腰背痛,其疼痛特点为活动后改善,休息不能缓解,夜间疼痛显著,查体时脊柱轻度前曲,左右侧弯欠佳,炎性指标CRP升高,HLA-B27阳性,类风湿因子阴性,骶髂关节CT可见关节面“虫蚀样”病变,符合2009年ASAS (Assessment in SpondyloArthritisinternational Society, ASAS)分类标准,故诊断成立。BD肠道受累发生率受地区、种族等差异影响波动较大,既往有研究报道其发生率仅为1.13%,近年有研究者在对白塞病肠道受累的回顾性研究中统计其发生率为21.95%2, 3。肠白塞以回肠末端多见,但62.86%患者并无明显胃肠道不适症状3。肠白塞的诊断需与炎症性肠病积极鉴别。炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(crohn disease,CD),从病变受累部位上,前者以直肠和乙状结肠受累最为常见,后者则以回肠末端最为常见,重症患者均可出现全消化道受累;从症状上UC以腹泻多见,CD则以右下腹痛最多见,报道中的该肠白塞患者既往无长期腹泻表现,新发右下腹疼痛,肠镜提示病变在回肠末端及回盲部,故该患者的肠白塞更应与CD进行充分鉴别。首先,患者本次入院前15年来无反复右下腹疼痛临床表现,而以反复口腔溃疡伴发热为长期主要表现,实验室检查炎症指标CRP及血小板显著升高,以及对系统性血管炎有一定提示意义的抗内皮细胞抗体阳性均支持患者的白塞病诊断;其次,从肠道溃疡特征上来看,CD溃疡以末段回肠及邻近结肠多见,可累及肠壁全层,早期表现为鹅口疮样病变,随着病情发展可逐渐形成裂隙溃疡,呈“鹅软石”样病变,而此患者肠道溃疡虽出现于回肠末段,但溃疡呈环形,边界清晰,苔面清洁,溃疡孤立而深大,更符合白塞病肠道受累特点。综上,患者病程中虽无结节红斑、外阴溃疡、眼炎等表现,针刺反应阴性,但反复多发痛性口腔溃疡,伴发热,多次查CRP及血小板升高,抗内皮细胞抗体阳性,并结合肠镜所见的溃疡受累部位、形态特点,更支持肠白塞而非炎症性肠病。追溯历史,其实早在上世纪60-70年代有学者就认为白塞病与SpA有着诸多的临床相似性,甚至认为白塞病属于SpA范畴4。随后数十年,白塞病一度与SpA归为完全不同的两种疾病。近年,随着免疫学和遗传学的突发猛进,越来越多的证据提示此两种疾病确实存在着诸多共性,再度让其关联性成为研究热点。在病因学研究中,越来越多的研究认为SpA和白塞病有着共同的易感基因,比如它们同属主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)-I类基因强相关的疾病,ERAP1和IL-23R介导的炎症同时参与了这两种疾病的发生5-8。国内外关于SpA合并白塞病的病例已有数十例报道,其中报道主要以强直性脊柱炎合并白塞病为主,而合并肠白塞的病例,目前未见报道9-11。目前,白塞病治疗药物主要有糖皮质激素、沙利度胺、免疫抑制剂及生物制剂等。肠白塞作为白塞病的特殊亚型,2016年欧洲抗风湿病联盟 (European League Against Rheumatism, EULAR)更新了对肠白塞治疗建议:病情急性加重者考虑激素联合免疫抑制剂;重症和难治性患者则考虑肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)拮抗剂。SpA治疗方面,非甾体抗炎药和TNFα拮抗剂是中轴型SpA重要用药,而外周关节受累明显的SpA推荐较多的则是柳氮磺吡啶。白塞病合并SpA的案例报道十分少见,但就当前的常用的治疗策略中,此二种疾病常用的治疗药物中有着显著的交叉。如沙利度胺和依那西普的选择均会使患者的两种疾病获得改善。通常在确诊白塞病伴肠道受累时应首选糖皮质激素,但此患者近期有消化道出血病史,且胃部尚有钛夹残留,应警惕消化道再次大出血的风险,故本例患者的治疗我们并未将糖皮质激素作为首选。实质上,本例患者的治疗方案中,沙利度胺治疗SpA为非适应症用药,推荐级别为Class Ⅱb,TNF-α拮抗剂依那西普对白塞病的治疗则为超适应症用药,本例之所以选择依那西普,而非单克隆抗体,是因为患者经济情况难以承受单抗的价格,而依那西普在国内已有多种生物仿制药。此外,有研究表明沙利度胺实为作用相对较弱的TNF-α抑制剂,可能通过选择性促进TNF-α信使RNA降解、减少TNF-α的合成而对强直性脊柱炎起到一定疗效12。早在2002年Huang F等13便提出了沙利度胺对难治性强直性脊柱炎具有治疗前景,2010年国内强直性脊柱炎诊疗指南指出,沙利度胺可改善部分男性难治性强直性脊柱炎患者的临床症状,降低ESR和CRP。近年来亦有临床研究发现沙利度胺序贯依那西普治疗强直性脊柱炎较非甾体抗炎药和柳氮磺吡啶可更有效控制病情、降低复发14。同时,沙利度胺对肠白塞可起到很好临床缓解且安全性良好。结合考虑白塞病与SpA在发病机制上且均有TNF-α参与,故予以依那西普治疗SpA的同时兼顾白塞病治疗。就患者的治疗效果而言,从症状的快速改善到肠道溃疡的快速愈合,有效减少溃疡出血穿孔的风险,无疑这一获益来源于TNF-α拮抗剂;从近半年的随访来看,患者停用依那西普后两种疾病病情依然稳定未复发,得益于沙利度胺与依那西普相似的作用机制。 依那西普成功治疗了SpA合并肠白塞的患者,因为患者明确诊断的SpA在肠白塞的危重期选择了具有SpA适应症依那西普,而因为依那西普的选择,又使得该患者的肠白塞得到了及时的控制和快速缓解。这一少见病例的治疗可能为临床肠白塞患者的治疗决策以及沙利度胺在SpA治疗中的地位起到双重的借鉴意义。
风湿科向来是每家综合性医院大内科的核心科室之一,也是代表医院内科疑难杂症诊疗水平的标杆之一。近日,一例复杂性痛风考验了北大国际医院风湿科的诊疗水平,也考验了北大国际医院的配套科室业务水平及应急处理能力。一、突如其来的急重症2015年6月初,一名痛风急性发作合并右足软组织感染的患者从外院慕名转至我院风湿免疫科。该患者痛风病史10余年,但未规范诊治,导致四肢末端多发痛风石形成,右足背波动感异常明显,入院后检查发现患者血肌酐已升至226 μmol/L,肾小球率过滤仅30 ml/min1.73m2,血色素仅65 g/L,即患者已经存在肾功能不全和贫血,而且合并高血压和糖尿病。日常诊疗中,痛风的急性发作对于风湿科专科医师而言是常见病,处理相对简单,但面前这位患者的基础状况让治疗措施的选择严重受限。因患者存在肾功能不全、未控制的糖尿病和软组织感染,非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素这些痛风急性发作时的一线药物显然被束之高阁。一时间,治疗方案成为当前最棘手的选择。经过讨论权衡,结合患者的当前状况,张学武教授采取控制血糖基础上的糖皮质激素肌肉注射和间断小剂量秋水仙碱口服控制症状;必要时适当少量的应用阿片类药物;右足感染送检分泌物。诊疗之外,国际医院最重视的是人文和诊疗时效。仅1周后,患者肿痛症状缓解,血肌酐降至124 μmol/L,肾小球率过滤约56 ml/min1.73m2,血色素也回升至85 g/L,血糖控制理想。然而,右足脓性分泌物培养为MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),是一种多重耐药菌,药敏显示仅对万古霉素和利奈唑胺敏感,前者肾毒性显著,后者每天就需花费仅1000元。目前患者单纯抗感染很难彻底控制病情,加之足部软组织疏松,很有可能导致感染向深部蔓延,严重者可导致截肢或危及生命。此外,该抗生素应用时间过长后会引发一系列并发症,譬如继发感染的问题。一时间,核心问题转而变为如何对这样一个多病缠身、耐药菌感染、基础很差的患者清创引流的问题,患者糖尿病会影响切口的愈合甚至感染的扩散,而大量痛风结晶也会影响切口的愈合,治疗再次陷入僵局……兄弟联袂,柳暗花明又一村积水潭医院系北京大学附属医院之一,其烧伤科的功底可谓誉满天下,和北大国际医院乃兄弟医院。北京大学附属的9家医院虽均为综合性医院,但又各有专长。于是,在国际医院医务处领导的安排下,张学武教授第一时间发送了跨院会诊的申请。积水潭院方12小时内就给予了肯定回复。次日,迎着京北地区清晨的朝阳,积水潭烧伤科专家亲自驱车从市中心赶到了位于昌平区的北大国际医院。在对患者病情进行综合评估后,专家作出决断,同意给予绿色通道尽快转入烧伤科,采取清创引流。病人转走那一刻,国际风湿科团队还有些许担心,不是因为清创本身,而是担心患者复杂的基础疾病会影响清创的预后,或是互相影响导致疾病恶化。期间国际风湿科医师多次与积水潭电话交流患者病情进展及转归。手术非常顺利,通过清创引流患者感染很快得到了控制,经济花费降至最低,预后改善到最佳。鉴于患者复杂的基础状况以及此期间痛风仍反复急性发作,积水潭院方再次将患者转回国际医院风湿科进行痛风的相关治疗和处理。对于这样一例复杂的痛风患者接下来的治疗方案又会怎样制订不得而知。待续……理论和经验并用,巧治痛风急性期痛风通常情况下不启动降尿酸治疗,但该患者近两月反复发作,即便慢性期时关节也表现为疼痛不适,且近两月患者足趾处已出现多个新发痛风石,张学武教授分析后认为患者尿酸负荷较重,可启动降尿酸治疗。基于患者的一般情况,张教授选择了促尿酸排泄的苯溴马隆和抑制尿酸生成的非布司他,后者是全新药物,轻中度的肾功能不全无需调整剂量,从小剂量开始,逐渐加量,但是由于关节处尿酸的动员,患者痛风反复急性发作。针对上述情况,国外风湿病专家通常会采用卡那奴单抗,可以很好的控制患者降尿酸治疗中的急性发作。然而,该药尚未在国内上市。进退维谷之际,张学武教授考虑到了双醋瑞因和依那西普,前者是骨关节炎的常用药物,与卡那奴作用靶点相似,后者是类风湿关节炎的常用药物,从作用机制层面来看,与卡那奴有异曲同工之妙。而患者目前又没有该药的应用禁忌,张学武教授认为不能投鼠忌器而终止降尿酸治疗,毅然决定加用上述两种药物。时间一分一分地过去……1天后,患者关节疼痛症状奇迹般地消失了,并开始下床活动。3天后复查尿酸降至正常水平,炎性指标明显下降。1周后,患者肿痛症状完全消失,炎性指标降至正常,贫血进一步改善,并自觉痛风石有减小。2周后,血尿酸控制良好,痛风石持续溶解,且未再有痛风急性发作。明天,该难治性痛风患者就要出院返回远在贵州的老家,虽一波三折,历时两月,患者也算不虚此行,整个人生都都变得无比的清爽明亮。北大国际医院风湿科张学武教授在痛风特别是难治性痛风的诊治上有着很深的造诣,是风湿病学界该领域的资深专家。国际医院风湿科病房有能力也有信心为广大难治性痛风患者解除病痛。本文系石连杰医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
骨关节炎的本质是一种退行性变,随年龄增加发病率剧增,50岁以上的人群70%存在不同程度的OA,该病是目前导致膝关节置换的最大群体。OA可以发生于任何关节,但因为膝关节是身体的主要承重关节,所以其也是主要发病关节。如果把机体看作一部汽车,那么身体的每一个关节就犹如每一个轴承,便不难理解如下的理论:1. 减轻体重:是OA预防和治疗的核心,每减轻体重1公斤的治疗效果远好于服用1公斤药物的疗效。2. 无负重运动:(1)游泳是最好的运动方式,其次是骑行,而登山等攀岩运动是以牺牲关节尤其是膝关节为代价的运动方式;(2)保护关节新理念-节省关节:有电梯就不应选择楼梯,今天的一个台阶可能导致您未来的路减少一步;3. 向蹲便说NO:膝关节称重与关节弯曲角度成反比,平路行走承受的是体重,上下台阶承受4-5倍体重,下蹲后站立承受10-20倍体重,故选择坐便器,您才能走更长的路;4. 漂亮的杀手--高跟鞋:是时候和它说再见了,踏上高跟鞋后,整条腿的应力发生了改变,身体重心前倾,加剧膝关节软骨及髋关节软骨的磨损;5. 舒适的代价:沙发的舒适度远高于椅凳,但站立时膝关节的角度变小,瞬时承重增大,软骨磨损加剧,因此推荐坐高腿的椅凳,要避免沙发和低矮的椅凳;6. 不可避免的上下楼梯如何行走:采取像螃蟹一样横行的方式上下楼,可以有效减轻对于关节软骨的冲击和应力,有效地保护关节;7. 阴雨天关节不适如何应对:对已存在OA的患者,因为关节磨损、炎症等因素造成关节结构不同于正常关节,此时对天气的变化敏感,建议选择护膝等局部保暖措施应对天气变化;8. 更为积极的防范和保养:虽然对于氨基葡萄糖和硫酸软骨素对于OA的疗效尚存争议,但可以肯定的是其尚无肝肾损伤等不良反应,本着无害而可能有益的原则,推荐每年服用至少1-2个季度;9. 严重的OA需要药物干预,可以很大程度避免关节置换:人工关节质量再好,也是不能进行新陈代谢和自我修复的,并不是一劳永逸的选择,而是真正的走一步少一步的关节,用久之后需要反修再次更换……10. 点滴积累,利在长远:OA的保养和治疗效果在短期内有,是肯定的,但常常达不到非常显著的差异。但是如果把时间拉长了看,就远远不同了:假想70岁您再次举行同学聚会,如果您注重并应用了上述9条,那么相信您一定是同学中为数不多不需要轮椅和拐杖而步行前往,甚至可以献上一支舞的那个人。本文系石连杰医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
长时间以来,部分女性同志在生产后出现顽固的腰背部疼痛,民间常称之为“月子病”,认为是怀孕期间生活欠条理落下的“病根儿”。近年,随着风湿病专科的迅猛发展,该类疾病的面纱正在被揭开,所谓的“月子病”有相当一部分属于风湿病范畴,常见的是强直性脊柱炎、骨质疏松症和致密性骨炎。一、强直性脊柱炎强直性脊柱炎,是一组以侵犯脊柱、外周关节和关节周围节后为主的多系统炎性疾病,该病常发生于青壮年男性,有明显的家族聚集性,20-30岁系发病高峰。腰背痛是该病最常见的症状,并伴有腰背部僵硬感,休息后症状加重,运动后减轻。部分患者外周关节受累时,可出现关节肿痛,眼炎是最常见的关节外受累表现,可见于25~30%患者。然而,当该病发生在女性时,症状常较轻或仅表现为无症状的影像学损害,因此常被漏诊。而且有学者认为,怀孕可进一步减轻该病在女性的症状,而生产之后,上述症状逐渐突出,这一时间上的先后关系,常诱导患者将该病误认为是“月子病”。除关节受累外,强直性脊柱炎可导致呼吸、心血管、神经系统受累,而心血管系统受累相对较多,约2~10%患者发生心血管系统受累,主要表现为心律失常、瓣膜反流和心肌舒张功能异常。而明确诊断给予规范治疗后,绝大多数患者预后良好。所以,产后腰背痛的女性,应尽早风湿科就诊排查该病的可能。二、骨质疏松症妊娠期是一个非常特殊的时期,神经内分泌激素水平发生了显著改变,加之(1)孕期女性钙质需求增加,供给相对不足;(2)运动减少:运可以保持对骨骼一定的机械刺激,刺激成骨细胞的活性,增加骨的形成;(3)日光照射不足:日光照射不足可导致皮肤维生素D的合成减少,钙质吸收利用率降低,上述因素决定了孕期女性骨质疏松发生率显著高于普通人群。疼痛是骨质疏松最常见的症状,以腰背痛最常见,仰卧或坐位时疼痛减轻,直立时后伸或久立、久坐时疼痛加剧,弯腰、咳嗽、大便用力时加重。 产妇发生骨质疏松后,起病初多不自觉,随着生产后的母乳喂养的开始,钙质会进一步丢失;此外,搂抱婴儿的负重运动及婴儿逐渐增大的体重会诱发腰椎发生压缩性骨折,导致疼痛加剧,重者可发生双下肢感觉运动障碍、或影响膀胱、直肠功能。 该病也是常被冠以“月子病”称号的疾病之一,及时的诊治不但可以保证孕妇本身钙质和骨密度的正常,也可以很大程度上保证婴儿钙质的摄入量,减少婴幼儿佝偻病的发生率。三、致密性骨炎该病几乎均见于生育后女性,目前病因不明,可能与妊娠、机械性损伤及炎症有关。表现为腰骶部疼痛,腰部疼痛,偶尔在臀下部及大腿后侧出现向臀部的放射痛。在X线或CT上可见靠近关节面处的髂骨皮质出现硬化性改变,骨质呈致密状,位于骶髂关节下1/2处,且多呈三角形;骶髂关节间隙整齐、清晰,关节面及骨质无破坏征,以单侧多见。该病预后良好,因为治疗方向和强度截然不同,所以应与强直性脊柱炎和骨质疏松症积极鉴别。专病专科就诊有助于明确诊断,避免误诊、漏诊和过度治疗。 风湿免疫科属于内科学中的后起之秀,又有“骨内科”的美誉,最擅长该类疾病的诊治。所以,对于拟怀孕、已怀孕、或生产后的广大女性朋友,无论有没有“腰背痛”,都应在潜意识里备上上述的常识,真正的做到“有备无患”。
关节炎的共性关节肿胀疼痛,天气变化时诱发或加重不同关节炎的特点1、 类风湿关节炎:女性多发,对称性小关节受累,常伴明显晨僵,不予治疗可导致严重的关节破坏畸形2、 骨关节炎:多见于中老年肥胖人群,负重关节如膝髋关节较常见,典型表现上下楼疼痛,下蹲后站立困难;3、 强直性脊柱炎:青壮年男性常见,腰背痛起病,休息后加重,活动后减轻,累及外周关节时常为不对称受累,家族中常有驼背患者;4、 系统性红斑狼疮关节受累:多见于育龄期女性,常伴有面部红斑,口腔溃疡及脱发表现,关节破坏可有但较少见;5、 痛风性关节炎:又称“富贵病”“帝王病”,常见于青壮年男性,多于饮酒食肉后急性发作,疼痛难忍,初期发病部位多位于单侧“大脚趾”关节,部分患者有明确家族发病史;6、 牛皮癣关节炎:容易被忽略的关节炎,患者患有牛皮癣(学名银屑病),控制不佳时出现单关节肿胀疼痛,最常见为单个不对称的手指或足趾远节关节肿胀呈腊肠样肿胀;7、 反应性关节炎:发病前几周常有泌尿系统感染或消化系统感染史,发病后常会有双小腿硬性红斑,伴有疼痛,关节常单侧不对称受累;8、 干燥综合征关节受累:中老年女性常见,有口干眼干伴有牙齿脱落病史,重者可累及所有黏膜组织,伴有明显的乏力不适感,该类患者关节肿痛多为非破坏性肿痛不适;9、 感染性关节炎:一般只累及单个关节,以负重关节为主,常伴有寒战发热等不适,表浅关节可表现为明显的红肿热痛;10、 风湿热关节炎:常为大关节受累,受累关节呈游走性,实验室检查抗链O显著升高,目前已很少见;11、 未分化结缔组织病:是很多风湿病病的早期状态,关节肿痛无可表现为类风湿关节炎的特点,该类患者免疫指标常存在异常,可早期干预,需要风湿科长期随访,部分预后良好。12、 硬皮病关节炎:与类风湿关节炎很相似,但常有双手遇冷时变白变紫表现,此外,双手皮肤变硬紧绷是特征性表现之一;13、 肌炎和皮肌炎:出现关节症状时很像类风湿关节炎,但该病有肌肉无力、压痛,检查有肌酶异常,皮肤可有特征性皮肤表现。如果您有上述的症状应及时到风湿免疫科就诊。因为,无论哪种关节炎,只要在早期正确诊断并给予恰当的治疗,都可以完好如初。本文系石连杰医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。